重點摘要：

• HERC4被確認為TNF訊號由細胞存活轉向細胞死亡的關鍵開關。

• 缺乏HERC4的小鼠可抵抗TNF引發的全身性發炎及急性肝損傷。

• 研究團隊計畫開發口服小分子HERC4抑制劑，瞄準慢性發炎、敗血症及部分癌症等疾病。

一個國際研究團隊揭示了細胞決定存活或死亡的核心機制，發現蛋白質 HERC4 是調控程序性細胞死亡與炎症信號通路的關鍵分子開關。這項研究於9月28日發表於《自然結構與分子生物學》期刊，有望為類風濕性關節炎、炎症性腸病及牛皮癬等慢性炎症疾病的治療開闢新途徑。

HERC4成TNF細胞生死「開關」　口服抗發炎藥物研發露曙光

國際研究團隊破解困擾研究界數十年的腫瘤壞死因子（TNF）訊號之謎，確認HERC4蛋白是細胞由「存活」轉向「死亡」的關鍵分子開關。研究顯示，抑制HERC4有望降低失控性發炎與細胞死亡，未來可能成為類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、乾癬，甚至敗血症及部分癌症的新治療標的。

TNF訊號如何從保命變致死

TNF是免疫系統的重要訊息分子，平時可協助調節發炎反應、抵禦病毒與細菌。TNF與TNFR1受體結合後，首先會形成Complex I，啟動免疫與細胞存活相關訊號；但在感染或訊號調控失常時，系統會進一步轉向形成Complex II，引發細胞凋亡或壞死性凋亡。

這項轉換若發生在適當時機，有助於清除受感染細胞；但若反應失控，可能造成器官損傷及持續性發炎，與類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病及乾癬等慢性疾病有關。過去研究雖已掌握TNF及RIPK1等關鍵角色，卻始終不清楚RIPK1為何在Complex I中協助細胞存活，到了Complex II卻反過來促使細胞死亡。

HERC4標記RIPK1　啟動死亡複合體

由中國科學院醫學研究院蘇州系統醫學研究所Sudan He、德國科隆大學及英國倫敦大學學院Henning Walczak，以及北京國家生物科學研究所She Chen領導的團隊，透過基因剔除篩選找出HERC4。

研究發現，HERC4屬於E3泛素連接酶，會與處於活化狀態的RIPK1結合，並替RIPK1加上泛素標記。這項修飾促使RIPK1聚集，進而形成由RIPK1、RIPK3、FADD、caspase-8及cFLIP等蛋白組成的Complex II，最後依細胞內相關蛋白的比例，觸發細胞凋亡或壞死性凋亡。

研究團隊表示，這項發現不僅解釋RIPK1如何在不同複合體中扮演截然相反的角色，也補上TNF訊號傳遞機制中長期缺失的關鍵環節。Walczak指出：「HERC4不只是TNF訊號傳遞拼圖中遺失的一塊，同時也是具有潛力的治療標的，因為許多慢性發炎疾病正是源於這條訊號路徑失調。」

動物實驗支持藥物開發

在小鼠模型中，缺乏HERC4的小鼠受到TNF刺激後，對全身性發炎反應及TNF引發的急性肝損傷具有較高抵抗力。研究團隊指出，前者主要與失控的壞死性凋亡有關，後者則涉及過度細胞凋亡，顯示HERC4可能同時介入兩類病理機制。

目前TNF抑制劑已廣泛用於多種免疫及發炎疾病，但多數需要透過注射給藥。研究團隊下一步計畫開發可口服的小分子HERC4抑制劑，並評估其作用範圍是否能超越現有TNF抑制劑。

不過，相關成果目前仍處於基礎及前臨床研究階段，未來仍須經過藥物安全性、有效性及臨床試驗驗證。Walczak表示，這項研究顯示基礎生物學發現具備直接轉化為臨床治療策略的可能性。

研究成果題目為〈HERC4-mediated ubiquitination licenses RIPK1 to initiate TNF-induced cell death〉，已刊登於《Nature Structural & Molecular Biology》。

圖片來源：University of Cologne